Що таке апоптоз?

Апоптоз, або запрограмована смерть клітини, являє собою процес, за допомогою якого внутрішні або зовнішні чинники, активуючи генетичну програму, призводять до загибелі клітини і її ефективному видаленню з тканини. Апоптоз – це механізм загибелі клітин, який має низку біохімічних та морфологічних відмінностей від некрозу.

Апоптоз – це біохімічно специфічний тип загибелі клітки, який характеризується активацією нелізосомних ендогенних ендонуклеаз, які розщеплюють ядерну ДНК на маленькі фрагменти. Морфологічно апоптоз виявляється загибеллю одиничних, безладно розташованих клітин, що супроводжується формуванням округлих, оточених мембраною тілець («апоптотіческіе тільця»), які тут же фагоцитуються оточуючими клітинами.

Це енергозалежний процес, за допомогою якого віддаляються небажані і дефектні клітини організму. Він відіграє велику роль в морфогенезі і є механізмом постійного контролю розмірів органів. При зниженні апоптозу відбувається накопичення клітин, приклад – пухлинний ріст. При збільшенні апоптозу спостерігається прогресивне зменшення кількості клітин в тканині, приклад – атрофія.

Морфологічні прояви апоптозу

Апоптоз має свої характерні морфологічні ознаки як на світлооптичному, так і на ультраструктурному рівні. При забарвленні гематоксиліном та еозином апоптоз визначається в поодиноких клітинах або невеликих групах клітин. Апоптотичні клітини виглядають як округлі або овальні скупчення інтенсивно еозинофільної цитоплазми зі щільними фрагментами ядерного хроматину. Оскільки стиск клітини і формування апоптотичних тілець відбувається швидко і також швидко вони фагоцитуються, розпадаються або викидаються в просвіт органа, то на гістологічних препаратах він виявляється у випадках його значної виразності. До того ж апоптоз – на відміну від некрозу – ніколи не супроводжується запальною реакцією, що також ускладнює його гістологічне виявлення.

Найбільш чітко морфологічні ознаки виявляються при електронній мікроскопії. Для клітин, які піддаються апоптозу, характерне:

1. Стиснення клітини. Клітина зменшується в розмірах; цитоплазма ущільнюється; органели, які виглядають відносно нормальними, розташовуються більш компактно.

Передбачається, що порушення форми та обсягу клітини відбувається в результаті активації в апоптотичних клітинах трансглютамінази. Цей фермент викликає прогресивне утворення перехресних зв'язків в цитоплазматичних білках, що призводить до формування своєрідної оболонки під клітинною мембраною, подібно зроговілих клітин епітелію.

2. Конденсація хроматину. Це найбільш характерний прояв апоптозу. Хроматин конденсується по периферії, під мембраною ядра, при цьому утворюються чітко окреслені щільні маси різної форми і розмірів. Ядро ж може розриватися на два або кілька фрагментів.

Механізм конденсації хроматину вивчений досить добре. Він обумовлений розщепленням ядерної ДНК в місцях, які зв'язують окремі нуклеосоми, що призводить до розвитку великої кількості фрагментів, в яких число пар основ ділиться на 180-200. При електрофорезі фрагменти дають характерну картину сходів. Ця картина відрізняється від такої при некрозі клітин, де довжина фрагментів ДНК варіює. Фрагментація ДНК в нуклеосоми відбувається під дією кальцій чутливої ендонуклеази. Ендонуклеаза в деяких клітинах знаходиться постійно (наприклад, в тимоцитах), де вона активується появою в цитоплазмі вільного кальцію, а в інших клітинах синтезується перед початком апоптозу. Однак ще не встановлено, яким чином після розщеплення ДНК ендонуклеазою відбувається конденсація хроматину.

3. Формування в цитоплазмі порожнин і апоптотичних тілець. У апоптотичній клітині спочатку формуються глибокі впинання поверхні з утворенням порожнин, що призводить до фрагментації клітини і формування оточених мембраною апоптотичних тілець, які складаються з цитоплазми і щільно розташованих органел, з або без фрагментів ядра.

Фагоцитоз апоптотичних клітин або тілець здійснюється навколишніми здоровими клітинами, або паренхіматозними, або макрофагами. Апоптотичні тільця швидко руйнуються в лізосомах, а навколишні клітини або мігрують, або діляться, щоб заповнити звільнилося після загибелі клітини.

Фагоцитоз апоптотичних тілець макрофагами або іншими клітинами активується рецепторами на цих клітинах: вони захоплюють і поглинають апоптотіческіе клітини. Один з таких рецепторів на макрофагах – рецептор вітронектину, який є ß3-інтегринів і активує фагоцитоз апоптотіческіх нейтрофілів.

Апоптоз приймає участь в наступних фізіологічних та патологічних процесах:

1. Запрограмованому руйнуванні клітин під час ембріогенезу (включаючи імплантацію, органогенез). Незважаючи на те, що при ембріогенезі апоптоз не завжди є відображенням «запрограмованої смерті клітини», це визначення апоптозу широко використовують різні дослідники.

2. Гормон-залежної інволюції органів у дорослих, наприклад, відторгнення ендометрію під час менструального циклу, атрезії фолікулів в яєчниках в менопаузі і регресія молочної залози після припинення лактації.

3. Видаленні деяких клітин при проліферації клітинної популяції.

4. Загибелі окремих клітин в пухлинах, в основному при її регресії, але також і в активно зростаючої пухлини.

5. Загибелі клітин імунної системи, як В-, так і Т-лімфоцитів, після виснаження запасів цитокінів, а також загибелі аутореактивних Т-клітин при розвитку в тимусі.

6. Патологічної атрофії гормон-залежних органів, наприклад, атрофії передміхурової залози після кастрації і виснаженні лімфоцитів в тимусі при терапії глюкокортикоїдами.

7. Патологічної атрофії паренхіматозних органів після обтурації вивідних проток, що спостерігається в підшлунковій і слинних залозах, нирках.

8. Загибелі клітин, викликаних дією цитотоксичних Т-клітин, наприклад, при відторгненні трансплантата і хвороби «трансплантат проти господаря».

9. Пошкодженні клітин при деяких вірусних захворюваннях, наприклад, при вірусному гепатиті, коли фрагменти апоптотичних клітин виявляються в печінці, як тільця Каунсільмана.

10. Загибелі клітин при дії різних пошкоджуючих факторів, які здатні викликати некроз, але діючих у невеликих дозах, наприклад, при дії високої температури, іонізуючого випромінювання, протипухлинних препаратів.

Регуляція апоптозу

Апоптоз це генетично контрольована смерть клітини. В даний час виявлено велику кількість генів, які кодують речовини, необхідні для регуляції апоптозу. Багато з цих генів збереглися в ході еволюції – від круглих черв'яків до комах і ссавців. Деякі з них виявляються також в геномі вірусів. Таким чином, основні біохімічні процеси апоптозу в різних експериментальних системах (дослідження ведуться на круглих черв'яках і мухах) є ідентичними, тому результати досліджень можна прямо переносити на інші системи (наприклад, організм людини).

Апоптоз може регулюватися:

  • зовнішніми факторами;
  • автономними механізмами.

Вплив зовнішніх факторів. Апоптоз може регулюватися дією багатьох зовнішніх факторів, які ведуть до пошкодження ДНК. При невідновно пошкодженні ДНК шляхом апоптозу відбувається елімінація потенційно небезпечних для організму клітин. У даному процесі велику роль відіграє ген супресії пухлин р53. До активації апоптозу також призводять вірусні інфекції, порушення регуляції клітинного росту, пошкодження клітини і втрата контакту з оточуючими або основною речовиною тканини. Апоптоз – це захист організму від персистенції ушкоджених клітин, які можуть виявитися потенційно небезпечними для багатоклітинного організму.

При стимуляції тканин яким-небудь мітогенних її клітини переходять в стан підвищеної мітотичної активності, яка обов'язково супроводжується деякою активацією апоптозу. Доля дочірніх клітин (виживуть вони чи зазнають апоптозу) залежить від співвідношення активаторів та інгібіторів апоптозу:
інгібітори включають фактори росту, клітинний матрикс, статеві стероїди, деякі вірусні білки;
активатори включають нестачу факторів росту, втрату зв'язку з матриксом, глюкокортикоїди, деякі віруси, вільні радикали, іонізуючу радіацію.

При впливі активаторів або відсутності інгібіторів відбувається активація ендогенних протеаз і ендонуклеаз. Це призводить до руйнування цитоскелету, фрагментації ДНК і порушення функціонування мітохондрій. Клітка зморщується, але клітинна мембрана залишається інтактною, однак ушкодження її призводить до активації фагоцитозу. Загиблі клітини розпадаються на невеликі, оточені мембраною, фрагменти, які позначаються як апоптотіческіе тільця. Запальна реакція на апоптотіческіе клітини не виникає.

Автономний механізм апоптозу. При розвитку ембріона розрізняють три категорії автономного апоптозу: морфогенетичні, Гістогенетичний і філогенетичний.

Морфогенетичні апоптоз бере участь у руйнуванні різних тканинних зачатків. Прикладами є:

  • руйнування клітин в міжпальцевих проміжках;
  • загибель клітин призводить до руйнування зайвого епітелію при злитті піднебінних відростків, коли формується тверде піднебіння.
  • загибель клітин в дорсальній частині нервової трубки під час змикання, що необхідно для досягнення єдності епітелію двох сторін нервової трубки і пов'язаної з ними мезодерми.

Порушення морфогенетичного апоптозу в цих трьох локалізаціях призводять до розвитку синдактилії, розщепленню твердого піднебіння і spina bifida відповідно.

Гістогенетичний апоптоз спостерігається при диференціюванні тканин і органів, що спостерігається, наприклад, при гормональнозависимой дифференцировке статевих органів з тканинних зачатків. Так, у чоловіків клітинами Сертолі в яєчках плоду синтезується гормон, який викликає регресію проток Мюллера (з яких у жінок формуються маткові труби, матка і верхня частина піхви) шляхом апоптозу.

Філогенетичний апоптоз бере участь у видаленні рудиментарних структур у ембріона, наприклад, пронефроса.

При різних станах може спостерігатися як прискорення, так і сповільнення апоптозу. Незважаючи на те, що апоптоз можуть активувати різні чинники, характерні для певних типів клітин, однак кінцевий шлях апоптозу регулюється точно встановленими генами і є загальним, незалежно від причини активації апоптозу.

Всі чинники, які посилюють або послаблюють апоптоз, можуть діяти прямо на механізм загибелі клітини, опосередковано, шляхом впливу на регуляцію транскрипції.

У деяких випадках вплив цих факторів на апоптоз є вирішальним (наприклад, при глюкокортикоїд-залежному апоптозі тимоцитов), а в інших не має особливої важливості (наприклад, при Fas-і TNF-залежному апоптозі). У процесі регуляції бере участь велика кількість речовин. Найбільш вивченими з них є речовини з сімейства bcl-2.

Bcl-2 ген вперше був описаний як ген, який транслокується в клітинах фолікулярної лімфоми та інгібує апоптоз.


Category: Медицина і здоров'я

Comments (Прокоментуй!)

There are no comments yet. Why not be the first to speak your mind.

Leave a Reply